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肺癌化疗 033

楼主:季末舞红颜2017-03-21 03:38 只看楼主

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导读:在世界范围内,肺部的发病率在逐年增长,在发达国家,占男性恶性肿瘤的第一位,在女性占第2、3位;
         
  在世界范围内,肺部的发病率在逐年增长,在发达国家,占男性恶性肿瘤的第一位,在女性占第2、3位;在我国京、津、沪等大城市,肺癌的发病率已居恶性肿瘤的第一位,所以肺癌已成为严重威胁人类健康的疾病。
  肺癌因其组织学表现及生物学行为不同,分为小细胞肺癌(SCLC)与非小细胞肺癌(NSCLC)两大类,后者包括鳞癌、腺癌、大细胞未分化癌、细支气管肺泡癌(或将此型归纳入腺癌内)。此外,不可忽略的是混合型,如SCLC与NSCLC的混合,NSCLC内各型的混合如腺鳞癌等,文献报道可高达30%~70%,所以在治疗中要给予充分重视。
  小细胞肺癌(SCLC):SCLC约占肺癌的20%,是属于早期血行播散的肿瘤之一,由于其发展较快,TNM分期对临床指导意义不大,因之多采用美国退伍全军人医院提出的分期,即局限期、广泛期,比较实用。
  SCLC在不断的在进展,在认识到其生物学行为后,对局限期病例,化疗、放疗及巩固化疗后,5年生存率的国际水平仅为20%,为了探索提高疗后生存期,近20年来,探索“手术参与”的策略,即全身化疗加/减放疗达CR或近PR者,选择病例行手术切除,切除的目的是去掉残存的癌细胞、耐药的癌细胞、有混合成分的化疗不每感的NSCLC细胞等,以后再巩固化疗,文献报道如此处理的SCLC病人,疗后5年生存率可提高达35%,个别报道达50%,所以“手术参与”是有益的。
  1 SCLC的综合治疗原则
  1.1凡已确诊为SCLC的患者,首选化疗全身治疗。
  1.1.1 局限期 化疗3周期-放疗-化疗3周期(巩固)-化疗三周期(巩固)-化疗三周期(巩固)。
  在首程化疗后加减放疗时,选择病例手术切除。
  1.1.2 广泛期 以全身化疗为主,必须要时选择病例加放疗。
  1.1.3 周边型 术前不能确诊为SCLC者,在根治手术切除术后,常规巩固化疗三疗程,具体为化疗三周期化疗三周期化疗3周期。
  1.1.4 在骨髓移植(多用身体骨髓移植)或外周血干细胞移植下或加用集落刺激因子(GM-CSF或G-CSF)的支持治疗下,强烈化疗加减放疗,有可能提高SCLC的治疗率。
  1.1.5 目前观点,不顷向作预防性颅脑放射治疗。
  除以上治疗外,可选择病例加用中医药(以辨证为主)及生物治疗。
  1.1.6 SCLC的化疗
  由于SCLC特有的生物学行为,且对化疗敏感,所以化疗全身治疗很重要。而化疗药物的进展,药物不断增多,更为治疗SCLC提供了有利条件,许多化疗药如环磷酰胺(CTX)、异环磷酰胺(IFO)、长春花硷(VLB)、长春新碱(VCR)、氮芥(HN2)、足叶乙甙(VP16)及其口服胶囊、蒽环类药、卡铂(CBP)等,其单药的近期有效率均在40%以上,新药如紫杉醇、去甲长春花硷等,治疗SCLC的疗效也较好。目前多用联合化疗,使CR+PR率高达70%以上,如医科院肿瘤医院孙燕、殷蔚伯等(1989)报道,用COMVP方案治疗SCLC106例,取得CR10.5%,CR+PR率70.5%,该方案毒性可耐受,且价格便宜。国外文献报道用ECHO(VP16、CTX、ADM、VCR)方案治疗初治SCLC病人,有效率约75%。根据Goldi-Goldman假说(1979),为提高疗效,减少耐药,而使用两组互不交叉耐药的方案,交替使用,此方法最先用于霍奇金病,如MOPP与ABVD方案交替,继之又用于非霍奇金病,后又用于SCLC,医科院肿瘤医院张湘茹等报道(1994),用CE-CAP方案交替,治疗SCLC122例,结果CR+PR率81.1%,高于COMVP的近期有效率。紫杉醇与铂类及G-CSF联用治疗SCLC的有效率有报道在33%~68%之间。用NVB联合化疗治疗SCLC资料少,医科院肿瘤医院内科曾治疗数例有效。
  1.1.6 常用化疗方案:
CE(I.E.Smith、全国协作方案)
  CBP 300mg/m2 静滴 d1
  Vp16 100mg/m2 静滴 d1~3
  或100mg/日 静滴 d1~5
  以上每28天为一周期
COMVP(全国协作方案)
  CTX800-1200mg 静注 d1.8
  VCR1-2mg 静注 d1.8
  MTX10-20mg 静注或肌注(3.5.10.12)
  或20mg肌注d5.12
  Vp16 100mg 1次/日 静滴 d3~7
  以上每21天为一周期
CAO(K.Karrer,上海市胸科医院)
  CTX 600-1000mg/m2  静注  d1
  ADM 40-50mg/m2静注  d1
  VCR 1-1.4mg/m2静注  d1
  以上每21天为一周期
ECHO(M.D.Anderson医院)
  Vp16 100mg/m2 静滴3小时 d3~5
  CTX 1.0/m2 静滴1小时 d1
  ADM 60mg/m2 静冲15-30分钟 d1
  VCR 1.5mg 静冲15-30分钟 d1.8
  以上每21天为一周期
UICC国际协作组的A、B、C方案交替
  A:CTX 1500mg/m2  静注  d1
  CCNU 100mg/m2 服d1
  MTX 15mg/m2 静注d1
  第1、13周
  B:CTX 1000mg/m2 静注d1
  ADM 40mg/m2 静冲d1
  VCR 1mg/m2 静冲d1
  第5、17周
  C:IFO 1.5mg/m2  静滴  d1~5
  VP16 120mg/m2  静滴d1~5
  Mesna 400mg/次 用IFO 0时、4时、8时各1次静冲
  第9、21周
CE-CAP(医科院肿瘤医院、全国协作方案)
  CBP 300mg/m2 静滴  d1
  VP16 100mg/次 静滴d3~7
  每28天为一周期
  CTX 0.8-1.2 静冲d1.8
  ADM 40mg/m2 静冲d1
  DDP 50mg 静滴  d3~5
  (水化、止吐)
  每21天为一周期
  2 非小细胞肺癌(NSCLC),该类型约占肺癌的80%,分期普遍使用TNM分期。由于其生物学行为,该类肿瘤对放疗或化疗不甚敏感或不敏感,所以一经确诊,首选手术切除治疗,术后再根据情况予以补充治疗。对于可能手术切除困难的Ⅱ、ⅢA期病例,术前化疗或放疗,等肿瘤缩小后再手术。而病人出现咳嗽、咳血痰等症状来门诊诊治的病例,其切除率仅30%左右,切除术后5年生存率约在25%~40%,其中Ⅰ期切除术后5年生存率50%~70%,Ⅱ期30%,Ⅲ期15%。一方面切除率低,另一方面即使切除,术后复发、转移的机率也高,所以对于NSCLC,需手术、放疗、化疗等综合治疗,才有可能改善生活质量,提高生存率。
  2.1 NSCLC的化疗适应症:凡术前可能切除困难的、术后有潜在的复发转移倾向的、术后出现复发转移的、病期晚已失去手术切除机会的,均为NSCLC的化疗适应症。
  化疗药多通过静脉给药,有的药为口服,也有部分病例选择支气管动脉灌注给药。
  由于化疗的进展及有效化疗药物的增多,提高了NSCLC化疗的近期有效率,但达到CR的病例不多,使其治疗率受到影响。但近年来,综观文献报道,已在逐渐改变对转移性NSCLC化疗不能延长生存期的状况,而出现部分病例通过化疗可适当延长生存期,因之化疗在NSCLC的综合治疗中,已成为不可缺少的手段。
  单一化疗药治疗NSCLC的CR+PR>15%的有DDP、VP16、MMC、IFO、长春硷类(NVB、VDS),其余如新药紫杉醇类、Gemcitabine、CPT-11等皆能取得好疗效。
  DDP的抗瘤谱广,尤其对一些化疗不敏感的肿瘤有效,故在治疗NSCLC中占有重要地位,目前常用的MVP(MMC、VDS、DDP)方案治疗NSCLC近期疗效为30%~35%左右;其与NVB或紫杉醇等药联合应用,(尤其是NVB+DDP)取得颇高的有效率,文献报道,在50%~30%之间,成为目前治疗NSCLC最有效的联合化疗方案,当然DDP的毒性不容忽视,如肾毒性及胃肠道反应等,但近年来注意到水化、利尿及有效止吐药的问世,使病人可耐受此药。
  2.2 联合化疗方案:
CE
  卡铂 300mg/m2 静滴 d1
  VP16 100mg 1次/日×5 静滴 d3~7
  以上每28天为一周期
CAP
  CTX 400-500mg/m2 静注 d1~8
  ADM 35mg/m2 静冲 d1
  DDP 30mg/m2 1/日×3 静滴 d1~3
  (水化、止吐)
  以上每21天为一周期
MAP
  MMC 6mg/m2 静冲 d1~8
  ADM 6mg/m2 静冲 d1~8
  DDP 6mg/m2 静冲 d1~8
  以上每21天为一周期
MVP
  MMC 6mg/m2 静冲
  VDS 3mg/m2 静冲 d5、12
  DDP 30mg/m2 静冲 1次/日×3 d1~3
  (水化、止吐)
  以上每21天为一周期
PV
  DDP 30mg/m2 静冲 d4~6
  NVB 25mg/m2 静滴 d1.8
  以上每21天为一周期
PT
  DDP 剂量方法同上 静滴 d4~6
  紫杉醇 135-175mg/m2 静滴 d1
  以上每21天为一周期
GP
  Gemcitabine 1000mg/m2 静滴 d1、8
  DDP剂量方法同上 静滴 d4~6
  以上每28天为一周期
CP
  CPT-11 30-70mg/m2 静滴 d1、8
  DDP 剂量方法同上 静滴 d4~6
  以上每21天为一周期
  3 治疗肺癌的新药介绍
  3.1去甲长春花硷(Navelbine、Vinovelbine、NVB、异长春花硷、诺维本)
  该药为半合成长春花生物硷,与VCR、VLB、VDS同属一类,主要作用于微管蛋白,使其解聚,导致纺缍体破坏和细胞死亡。实验表明其抗瘤谱广、活性高,其主要在肝内代谢与清除,由粪便排出,占40%,少量以原形由尿排出。
  临床主要用于NSCLC、乳腺癌、卵巢癌、恶性淋巴瘤等。临床试用在NSCLC患者,单一用药之CR+PR率在31%~37%;NVB与DDP联合用药,使疗效明显提高,在35%~57%间,也提高了病人生存率。因NVB与VDS有不完全交叉耐药反应,即用VDS无效的患者,改用NVB,仍可取得28%的有效率。NVB的最大耐受量为30mg/m2,而低于20mg/m2则减效或无效,因之常用25mg/m2/周,用生理盐水100~150ml稀释,快速静脉滴入,后即用生理盐水500ml继续点滴,以冲洗血管,第1.8天每21天为一周期,因对组织有刺激,慎勿漏出血管外!
  NVB的不良反应有静脉炎、骨髓抑制,其中粒细胞减少是剂量限制性毒性、周围神经毒性,其余有、恶心呕吐等。
  紫杉醇(Paclitaxel、紫素、taxol、泰素)
  属植物药,是一种抗微管药,其作用机制与长春生物硷等之抗微管作用不同,紫杉醇主要是使微管聚合,抑制其解聚,并使其稳定,以达到破坏肿瘤细胞生长的目的。紫杉醇对细胞增殖周期中的G2、M期的细胞敏感,属于细胞周期特异性药。其主要对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、头颈部癌、泌尿生殖系统癌、恶性淋巴瘤等有效。
  紫杉醇也表现出剂量强度与疗效成正比的关系,如135mg/m2、175mg/m2、200mg/m2则有效率分别为24%、41%、64%。有放疗增敏作用。
  用于治疗NSCLC紫杉醇单药有效率在21%~24%之间,如果将其剂量加大至210mg/m2,则有效率也增加至36%。治疗中可见到少数达CR患者。
  紫杉醇与DDP联合用药,治疗NSCLC,其有效率在35%~40%间;卡铂+紫杉醇与G-CSF联用,有报道可取得56%的有效率,表明紫杉醇与铂类药物联合应用,是治疗NSCLC的较好方案,此外再与放疗综合治疗,有效率可高达75%。
  紫杉醇单药给药剂量为135~200mg/m2溶于5%葡萄糖或5%葡萄糖盐水500ml中,点滴3~4小时(第1天),每3周重复;如果为联合用药则紫杉醇用135~117mg/m2。为对抗紫杉醇所导致的过敏反应,在用紫杉醇前12小时,服地噻米松10~20mg,用紫杉醇前6小时,再服10~20mg,用紫杉醇前30-60分钟,用苯海拉明50mg肌注或口服,并静冲西米替丁300mg。
  紫杉醇可引起过敏反应,因之有严重过敏史者不宜选用。而一般则需在严密观察下使用。骨髓抑制为紫杉醇的剂量限制性毒性,其中常见于白细胞减少,其余不良反应如周围神经病表现为程度不等的麻木、肌肉关节痛、心电图异常、轻度消化道反应等。
  3.3 紫杉特尔(dacetaxel、taxotere、泰索帝)
  是紫杉醇的半合成产物,其作用机理与紫杉醇相同,但实验表明,该药对稳定微管的作用比紫杉醇强。该药作用于细胞周期中的M期,属细胞周期特异性药。但紫杉醇与紫杉特尔间有不完全的交叉耐药反应。
  紫杉特尔主要通过粪便排出,占75%,由尿排出很少约6%。
  该药对卵巢癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤有效。对NSCLC单药有效率在26.9%~33%间,亦有剂量强度与疗效成正比的关系。紫杉特尔与DDP联合用药治疗NSCLC之近期疗效在25%~50%间。对SCLC患者也有效。
  单一用药多用75mg/m2、100mg/m2静脉滴注1小时,每3周重复。为预防治疗该药引起的过敏反应,在给紫杉特尔前3~5天起,用地噻米松。
  紫杉特尔的不良反应有①中性粒细胞减少,多出现于用药后第8天左右,为剂量限制性毒性②过敏反应,可于输注后数分钟发生,轻者如皮肤潮红、局部皮肤反应,重者出现低血压、支气管痉挛、血管神经性水肿、液体潴留综合症、全身皮疹或红斑等,需停药抢救。③其他不良反应如肝功损害、静脉炎、脱发等。
  3.4 Gemcitabine(HCL、Gremzar、健择)
  该药属于脱氧胞嘧啶核苷类似物,最早用于抗病毒,后发现该药可通过抑制DNA复制等多个途径而影响细胞生长,因之用于抗肿瘤。
  该药在实体瘤中尤其对NSCLC、膀胱癌有效,其余如胰腺癌、晚期乳腺癌及抗DDP的卵巢癌也有效。
  在对NSCLC的治疗中,Gemcitabine单药有效率在20%~22%,中位生存期8~10个月,治疗中可见到少数CR的病例。在随机对比观察该药单药与DDP+VP16联合用药,则显示前者有效且毒性低。在随机对比该药与DDP联合用药,取得31%~41%的有效率,对比单一DDP(10%)、DDP+VP16(22%)的结果,疗效有统计学差异。
  Gemcitabine 单药使用方法为1000~1250mg/m2,每周一次连用3周,每4周重复。
  该药不良反应有骨髓抑制,其中血小板减少为该药的剂量限制性毒性,其他不良反应有恶心呕吐、也可能出现转氨酶升高等。
  3.5 CPT-11(Irinotecan、伊立替康)
  该药为喜树硷的半合成衍生物,是DNA拓朴异构酶的抑制剂,实验表明,CPT-11的抗瘤谱广,对多种移植肿瘤有效。其主要在胆汁中清除,由粪便排出。
  临床主要用于化疗抗拒性肿瘤,如转移性大肠癌、NSCLC、卵巢癌、宫颈癌,此外对SCLC、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、恶性淋巴瘤、皮肤癌也有效。
  推荐到临床的使用剂量方法有:350mg/m2静滴30分钟,每3周重复;100mg/m2静滴90分钟,每周一次×3周 休一周,每28天重复;150mg/m2静滴90分钟,每周一次×4周 休2周,每6周重复。此药目前在我国进行Ⅱ期临床试用。
  临床试用CPT-11治疗肺癌,单一用药,在NSCLC,初治病例有效率在23%~36%间,有药物死亡。在SCLC,有效率47%~37%,且可透过血脑屏障,使脑转移者出现缓解。
  CPT-11与DDP有协同作用,在治疗NSCLC,有效率在43%~54%间;在SCLC初治,有效率在83%,CPT-11+VP16治疗肺癌,在NSCLC有效率在23%。
  CPT-11主要不良反应有腹泄、中性粒细胞减少,此为剂量限制性毒性,其他如恶心、呕吐、脱发、乙酰胆碱综合征、粘膜炎等。



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