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2012年非小细胞肺癌治 045

楼主:风里有诗句2017-03-21 03:22 只看楼主

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导读:基于分子水平的肺腺癌分型已由单基因向多基因分析转变,并在早期肺癌的放射治疗、靶向治疗、维持治疗等方面取得了许多可喜的研究成果,但仍有很多问题值得我们去思考
           2012年美国临床肿瘤学会(ASCO)以及欧洲肿瘤内科学会(ESMO)  在非小细胞肺癌(NSCLC)方面发布了很多最新研究进展。在非小细胞肺癌方面,2012年的治疗进展有哪些?为此,丁香园特地邀请中山大学肺癌研究所所长龙浩教授进行点评。
  2012年非小细胞肺癌(NSCLC)的研究领域取得多项可喜的成果,其中肺癌靶向治疗仍是研究的主角,以EGFR为代表的多个肺癌靶点研究结果让人们看到了“后EGFR时代”的来临,并将目光投向肺鳞癌,试图探寻鳞癌的预测及预后性生物标记物。多项研究试图探索放疗在早期肺癌治疗中的地位,使得外科治疗受到了严峻的挑战,也迫使更多的外科专家更新治疗理念,寻求外科研究新突破。令人惊喜的是,  2012年中,NSCLC领域来自中国学者的声音越来越受到世人的关注。本文主要结合2012年美国临床肿瘤协会年会(ASCO)、欧洲临床肿瘤学会年会(ESMO)以及其他影响NSCLC治疗的重要研究结果,对2012年NSCLC的研究进展作一回顾和总结。
  一、早期非小细胞肺癌
  1、立体定位放疗(SBRT)成为早期肺癌的治疗热点
  来自日本、欧洲的报道证明,SBRT能把可手术临床Ⅰ期肺癌患者的5年生存率提高到70%,完全可以与手术相媲美。但至今仍没有比较早期肺癌消融放疗与手术的随机研究。相信随着随着随机对照研究的结果不断公布,SBRT有可能将更广泛的用于临床早期肺癌的治疗。
  JCOG0403研究:该研究入组了15家中心104例不能手术的早期(T1N0M0)肺癌患者, SBRT处方等中心剂量为48 Gy/4  f,在4~8天内完成。中位随访46.8个月的结果显示,患者3年无进展生存(PFS)率为49.8%,3年总生存(OS)率为59.9%,治疗主要并发症为气短,发生率仅为9%,没有治疗相关死亡病例。
  RTOG 0236研究:该研究入组了55例T1~2N0M0期周围型肺癌患者,给予20 Gy/3  f治疗。结果显示,治疗后6周患者的肺功能指标如用力肺活量(FVC)、FEV1.0、肺一氧化碳弥散量(DLCO)仅分别下降了0.3%、6.0%、3.4%;随后的3个月、2年随访结果显示上述指标基本稳定,血气分析略有很小的变化,血氧饱和度稍有无意义的下降。该研究还发现,放射性肺炎与正常肺受量并无明显关系。有趣的是,基线肺功能差并不能预测OS较差,而且基线肺功能较差者反而较因其他因素不能手术者有生存期延长的趋势,中位生存期分别为48、32个月。研究认为,对于早期肺癌,肺功能较差并不能作为不可接受SBRT的理由,进一步验证了消融放疗治疗早期肺癌的安全性。
  2、PET-CT对早期肺癌的诊断价值被质疑
  之前研究显示,PET-CT诊断肺癌的敏感性为94%,特异性可达83%。在ACOSOG Z4031研究中,ACOSOG  Z4031研究纳入了来自美国39个城市的51家中心的Ⅰ期非小细胞肺癌(NSCLC)患者,其中682例有术前氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影(FDG-PET)资料,研究将患者术后的病理诊断与术前的FDG-PET诊断进行了比较。结果显示,FDG-PET诊断肺癌的敏感性为82%,特异性仅有31%,这与既往的研究结果相去甚远。该研究根据最大标准摄取值(SUV)不同,分成4组:SUV=0为无摄取的非肿瘤;0
  3、早期肺癌的术后辅助治疗进展:术后TKI 辅助治疗
  SELECT研究:研究纳入EGFR突变、ⅠA~ⅢA期NSCLC患者,术后接受常规化疗或放化疗后,口服厄洛替尼150 mg/d,持续  2年,目前入组36例患者,计划入组100例。初步结果显示,厄洛替尼维持治疗后患者中位2年无病生存(DFS)率达94%。目前仅1例患者在接受厄洛替尼辅助治疗期间出现进展;10例患者停药6个月后出现进展,接受厄洛替尼二次治疗的5例患者均敏感。然而,厄洛替尼的毒性反应使部分患者治疗期间剂量减小或停药。研究者认为,厄洛替尼辅助治疗至少对微转移病灶有细胞生长抑制作用。值得注意的是,该研究中53%为Ⅰ期患者,患者DFS的生存曲线甚至在Ⅲ期患者之下,提示相对早期的患者获益并不明显;此外,该研究是Ⅱ期单组研究,难以确定EGFR-TKI术后治疗能使患者获益。因此,EGFR-TKI是否可改善可手术患者的术后DFS和OS仍有争议。
  二、局部晚期非小细胞肺癌
  1、同步放化疗后巩固化疗未能改善局部晚期NSCLC预后
  人们越来越多的关注于转移性NSCLC的维持化疗和早期NSCLC的辅助化疗的效果,然而局部晚期NSCLC同期放化疗后的巩固化疗的作用仍未确定。研究通过在PubMed上系统检索了从1995年1月1日至2011年11月31日之间的接受同期放化疗治疗的局部晚期NSCLC患者相关II/III临床试验,进行了META分析。在45项针对局部晚期NSCLC的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中,同步放化疗后接受巩固化疗的患者与未接受巩固化疗的患者相比,中位总生存(mOS)期无显著改善(18.5个月对18.1个月)。两组治疗期内的3级以上不良反应(包括中性粒细胞减少、白细胞减少、食管炎、肺炎及治疗相关死亡)均无显著差异。
  2、预防性全脑放射(PCI)用于NSCLC受质疑
  RTOG0214研究:入组了356例局部晚期NSCLC患者, PCI剂量分割为30 Gy/10  f。中位随访24.2个月的结果显示,加或不加PCI的5年脑转移发生率分别为17.3%和26.8%,虽然能通过PCI降低脑转移的发生率,但两组OS和PFS均无显著差异。虽然在SCLC中PCI的作用已获得认可,但对于NSCLC的治疗没有改善患者生存。
  三、晚期非小细胞肺癌
  1.一线治疗 :靶向治疗进展、靶向化疗共同施为
  LUX-Lung 3研究:阿法替尼对比培美曲塞联合顺铂一线治疗 EGFR 突变阳性非小细胞肺(NSCLC)的 III  期临床研究纳入345名EGFR突变阳性的NSCLC患者按 2:1 随机分组至阿法替尼组和培美曲塞联合顺铂组,主要终点为  PFS。其中阿法替尼组230例(40mg/d),培美曲塞联合顺铂(顺铂75mg/m2,培美曲塞500mg/m2,d1,q21d)组115例。阿法替尼组与化疗组的中位  PFS 分别为 11.1 个月和 6.9 个月(HR=0.58,  p=0.04)。药物相关性不良事件研究中阿法替尼组的常见不良事件包括腹泻(95.2%)、皮疹(89.1%)、口腔炎/黏膜炎(72.1%)、甲沟炎(56.8%)和皮肤干燥(29.3%);化疗组常见不良事件包括恶心(65.8%)、食欲下降(53.2%)和乏力(46.8%)等。阿法替尼组与治疗相关的不良事件的停药率较低(阿法替尼组为8%,化疗组为12%)。本研究可以看出阿法替尼在一线治疗中也能取得很好的疗效,但其副反应仍值得我们重视。由于阿法替尼能够不可逆性地抑制ErbB家族受体,具有阻滞因T790M突变导致的EGFR-TKIs获得性耐药。我们也更加关注对其能否克服继发耐药T790M突变者耐药性的问题。
  OPTIMAL研究:来自中国的周彩存教授的一项随机Ⅲ期临床试验,旨在比较厄洛替尼单药与吉西他滨+卡铂(GC)对携带EGFR敏感突变的中国晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入154例EGFR突变晚期NSCLC患者,有可测量病灶,PS评分0~2分,未经化疗。主要研究终点为PFS,次要研究终点包括ORR、OS、生活质量评分(FACT-L,LCSS,TOI)和安全性,并根据组织学、吸烟状态和突变类型进行分层。在2011年的ASCO会议上最新的数据分析显示,厄洛替尼组PFS明显优于化疗组(13.7个月vs4.6个月;HR=0.164,P
  FAST ACT 2研究: 是一项由中国学者主持的关于一线化疗与厄洛替尼交替治疗晚期 NSCLC 的随机、安慰剂对照、III  期研究。比较了451例初治晚期NSCLC患者中卡铂+吉西他滨联合厄洛替尼或安慰剂一线并维持治疗的疗效。研究的主要终点为 PFS。厄洛替尼组与安慰剂组相比,中位  PFS(7.6m vs 6.0m,HR=0.57,P
  S-1 +顺铂可以作为晚期 NSCLC 新的一线标准化疗方案
  日本的一项随机 III 期研究入组了608 例晚期 NSCLC 患者,随机分入予 S-1+顺铂组或多西他赛+  顺铂组。主要终点为OS。S-1+顺铂组与多西他赛+顺铂组的mOS分别为16.1月和17.1月以及m PFS分别为4.9月和 5.2m月,主要毒性分别为(SP  vs DP):发热性中性粒细胞减少(1.0% vs 7.4%),3/4 级中性粒细胞减少(22.9% vs 73.4%),3/4 级感染(5.3% vs  14.5%),1/2级脱发(12.3% vs 59.3%)。研究结果显示两组间的 OS 与 PFS 无差异,但是  S-1联合顺铂的耐受性好于多西他赛联合顺铂,同时 SP 组通过问卷分析的生活质量也较后者提高。
  PS2的 晚期NSCLC患者可从联合化疗中获益
  此前观念认为,PS2 以上的晚期 NSCLC 患者通常不予化疗或采用单药化疗。巴西 一项多中心随机比较了培美曲塞单药与培美曲塞联合卡铂治疗  PS2的晚期 NSCLC 患者的生存。研究纳入 205 例 PS2 晚期 NSCLC 患者(14例鳞癌入组,2009 年 5  月方案修订后排除鳞癌患者),随机分为培美曲塞单药组(500mg/m2,q3w×4 )以及培美曲塞联合卡铂组(500mg/m2 + AUC  5,q3w×4),主要终点为 OS。与单药组相比,联合化疗组中位 PFS(5.9m vs 3.0m,HR=0.46,P
  2.二、三线治疗
  PROFILE 1007研究:共入组347例既往治疗过的ALK阳性NSCLC患者,随机给予ALK抑制剂克唑替尼或化疗(培美曲塞或多西他赛)治疗, 其中  173 例患者给予克唑替尼(250mg bid,q21d),174 例患者给予培美曲塞(500mg/m2,q21d)或多西他赛(75mg/m2  ,q21d)。结果显示:crizotinib组PFS期(7.7个月对  3.0个月,HR=0.49,95%CI=0.37-0.64,P
  NVALT-10研究:将一线化疗失败局部晚期或转移性 NSCLC 随机分配,联合组(n=116):厄洛替尼  +多西他赛(鳞癌)或培美曲塞(非鳞癌);单药组(n=115):无论鳞癌还是非鳞癌,厄洛替尼单药。主要终点:PFS。。联合组与单药组m PFS(6.1m vs  4.9m,HR=0.78,95%CI=0.59-1.04,P=0.09)以及mOS(7.8m vs  5.5m,HR=0.67,95%CI=0.50-0.93,P=0.02)均有显著差异。研究认为对于非鳞癌患者,培美曲塞联合厄洛替尼较厄洛替尼单药改善 PFS 与  OS。
  TAILOR研究: 纳入 EGFR 野生型既往接受含铂两药化疗晚期/复发的 NSCLC 患者 219 例,110 例随机入多西他赛组,109  例入厄洛替尼组。该研究的主要研究终点是评估多西他赛治疗EGFR基因野生型患者的OS优于厄洛替尼,而次要研究终点则是PFS、有效率、安全性和生活质量(QoL)。该研究的意向治疗(ITT)分析显示,多西他赛组与厄洛替尼组患者分别有110例和109例。结果显示,多西他赛组患者的PFS和有效率都显著优于厄洛替尼组患者。多西他赛组与厄洛替尼组中位  PFS(3.4m vs 2.4m,HR=0.69,95%CI=0.52-0.93,P=0.014),各亚组分析也显示多西他赛组的 PFS  大都优于厄洛替尼组。同时多西他赛组的肿瘤缓解率(13.9% vs 2.2%)和疾病控制率(41.5%vs 22.8)更高,并且两组不良反应相近。TAILOR  是唯一一项头对头比较厄洛替尼与多西他赛治疗 EGFR 野生型患者的前瞻性研究,由此可见,二线使用 EGFR-TKI并非 EGFR  野生型肺癌患者首选方案。对于EGFR-TKI在二线野生型肺癌患者中的使用又给了我们当头一棒。
  SELECT研究:共纳入了605名患者,患者是经过以铂治疗为基础的一线化疗的复发性或进展期NSCLC,其中培美曲塞单药治疗组304人,培美曲塞联合西妥昔单抗组301人,研究的主要终点为PFS。发现联合使用西妥昔单抗及单药使用培美曲塞组中mPFS分别为3.02  个月和 2.99 个月(P=0.8644), mOS 分别为7.79 个月和 6.93 个月(P=0.8636),二线培美曲塞治疗中联合使用西妥昔单抗并没有延长  NSCLC 患者 PFS 或 OS。因此不支持在二线使用西妥昔单抗。
  Selumetinib--MEK1/2 强效抑制剂:  Selumetinib为选择性针对KRAS信号传导通路下游MEK1/2靶点的药物。研究对selumetinib联合多西他赛与安慰剂联合多西他赛治疗KRAS突变阳性的非小细胞肺癌二线治疗疗效进行了对比。结果显示,87例患者中,多西他赛+Selumetinib  组的主要终点 OS 与安慰剂组无统计学差异(9.4m vs 5.2m,HR=0.80,p=0.2069 ),但次要终点 PFS(5.3m vs  2.1m,HR=0.58, p=0.0138)和 ORR(37.2 vs 0, p 小于  0.0001)均显著优于安慰剂组。本次研究首次验证了MEK抑制剂selumetinib联合多西他赛二线治疗KRAS突变的晚期非小细胞肺癌有效,尤其是缓解率高达37%,无进展生存期达到5.2个月,明显优于历史对照。
  3、维持治疗
  PARAMOUNT研究:共纳入939例IIIB-IV期非鳞癌NSCLC患者,给予培美曲塞联合顺铂(培美曲塞500mg/m2,顺铂75mg/m2,d1,q21d)诱导治疗4个周期,疗效评价为CR/PR/SD的539例患者按2:1随机分组,分别给予培美曲塞+BSC治疗(359例),或安慰剂+BSC治疗(180例)。主要研究终点为OS。最终结果显示在非鳞癌NSCLC的患者中,接受培美曲塞维持治疗的患者的中位生存期为13.9月,而安慰剂组的中位生存期为11.0月(HR=0.78,P=0.0195),表明培美曲塞继续维持治疗较安慰剂显著延长生存。  PARAMOUNT研究表明培美曲塞维持治疗可延长晚期NSCLC患者  PFS和OS,指出接受培美曲塞联合顺铂诱导治疗的晚期非鳞癌的NSCLC患者,培美曲塞维持治疗是有效的治疗方法,且其耐受性及安全性均良好。该研究奠定了培美曲塞在晚期非鳞非小细胞肺癌维持治疗中的地位。
  四、生物学标记物的研究进展
  1、肺鳞癌(SCC)标记物研究进展
  SQ-MAP项目:Paik 等在前瞻性收集的肺鳞癌样本中开展突变谱分析,采用荧光原位杂交(FISH)、免疫组化(IHC)、Sequenom Mass  Array 技术分别检测FGFR1、PTEN、PIK3CA 等分子变异,同时结合二代测序技术分析了80 个癌基因或抑癌基因的突变谱。在成功检测的28  个鳞癌样本中,研究者发现60% 的标本中存在可被靶向作用的分子变异。该项研究还在进行之中,并根据检测结果已经将患者分配至FGFR1、PIK3CA  抑制剂的临床试验中
  TCGA项目:Govindan 等报告了肺鳞癌基因组解剖的最新进展。在计划分析500 例的肺鳞癌项目中已经入组300  例,并综合采用基因组测序、转录组测序、RNA 测序、miRNA 测序、基因表达谱分析、启动子甲基化谱分析等方法检测了178  例手术鳞癌标本(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期标本分别占55%、21%、21%)。结果发现,超过30 个基因组区域出现拷贝数改变,外显子测序发现13  个基因显著突变并存在表达水平升高,包括TP53、CDKN2A、PTEN、KEAP1 及NFE2L2 等。TP53和CDKN2A  几乎在所有肿瘤发生失活变异,NFE2L2/KEAP1和PI3K/AKT 途径分别在35% 和43%  的肿瘤中突变。基因表达谱分析可将肺鳞癌分成典型(37%)、基底型(24%)、分泌型(24%)和初始型(15%)等4  个类型,每个类型均对应有特定的突变和拷贝数变异,包括NFE2L2/KEAP1 突变、FGFR1变异、PDGFRα变异和Rb 突变等。抑癌基因CDKN2A  通过缺失、突变、重排、甲基化等多种变异而在72%  的样本中失活。包括CDKN2A、PIK3CA、PTEN、FGFR1、EGFR、PGDFRα、CCND1、DDR2、BRAF、ERBB2、FGFR2  等可靶向作用的分子变异在75%(127/178)的鳞癌样本中检测到,可见75%  的肺鳞癌存在可靶向的分子靶点。该研究也提示,基于基因组学的变异谱分析方法可进一步用于鳞癌的靶向药物临床试验入组。
  2、免疫疗法治疗肺癌的进展
  阻断PD-1治疗晚期NSCLC
  程序性细胞死亡-1(programmed death-1,PD-1)/ 程序性细胞死亡配体-1(programmed death-ligand  1,PD-L1)作为B7-CD28 家族的重要负性共刺激信号途径,可阻断程序性死亡受体PD-1与其相应配体结合而产生抗肿瘤作用。 Brahmer  等首次报道了PD1 分子靶向抗体(BMS936558)治疗肺癌的Ⅰ期临床研究CA209-003发现,药物安全性好,所有剂量组仅8% 患者具有3~4  度的不良反应。所有剂量水平均可见药物临床活性,NSCLC  的客观有效率(ORR)达18%。4个月无进展生存(PFS)率为24%。研究还发现,尽管没有显著差异,鳞癌的疗效似乎稍稍优于腺癌。为尚无多种有效治疗手段的鳞癌创造了新的、潜在的治疗方法。
  3、NSCLC新靶点的研究进展
  Crizotinib对ROS1突变阳性进展期NSCLC具有抗肿瘤活性
  Shaw 等报道了关于肺癌新分子靶点ROS1 融合基因患者的Ⅰ期临床试验。该研究采用分离信号的荧光原位杂交(FISH)方法,筛选出15  例ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌患者,接受克唑替尼(crizotinib)口服治疗(250 mg bid)。14 例患者可评价疗效。患者中位年龄54  岁,仅1例为吸烟者,80% 接受过一线到二线的治疗。结果显示,ORR 57.1%,疾病控制率 (DCR) 79%,治疗的中位时间为25.7周。Shaw  总结认为,ROS1 融合是一类新的肺癌分子亚型,且药物crizotinib 对此类肺癌非常有效。
  五、肿瘤异质性和个体化外科
  肿瘤异质性:根据2012年3月8日由英国伦敦癌症研究所的Marco Gerlinger博士等发表发表在New England Journal of  Medicine期刊上的一项有关人肾癌及其转移灶的外显子测序研究显示,取同一肿瘤不同部位的组织,发现其基因突变谱差异很大,约63%~69%  基因突变不能在该肿瘤的每一部位都同样测出来,同一肿瘤不同部位的组织还可呈现出预后良好和不好的基因表达特征。在1例患者的十多份标本中(其中9份来自手术切除原发灶的不同区域),分析确认了125种基因突变。随后在一个亚组的标本中验证最初的基因组分析结果。所有活检标本的突变中,大约1/3符合单克隆模型;另有45%的突变为部分肿瘤标本所共有,仅有略多于20%的突变仅存在于单次活检标本中。这意味着,总的来说,检测出的突变多数并非所有肿瘤标本所共有,区域差异在肿瘤中相当普遍。在乳腺癌患者中进行的MammaPrint测试找到了70个基因来预测早期乳腺癌患者的预后。这也代表了未来的方向,提示我们应对肺癌中复合靶点综合治疗高度关注。
  个体化外科:日本学者光藤(Mitsudomi)在2012  年ASCO大会题为“外科医师在肺癌个体化治疗中的角色”的演讲中提及:单点采样只能了解肿瘤内某一位点的突变,而基于原发灶和转移灶手术标本的多点检测有利于发现突变在体内不同部位的差异,有助于制定更全面的治疗策略。对肿瘤异质性的研究带来的是肿瘤治疗理念的转变,如何针对具有异质性且不断进化的处于活动状态的肿瘤制定个性化的治疗方案,这对外科医生提出了更高的要求。在切除病灶的同时,积极参与多学科治疗团队,提供更多部位肿瘤标本、建立动态监测系统,将为肿瘤患者提供更好的治疗依据。
  近年来我国肺癌发病率增长迅速,患病率和死亡率占各类恶性肿瘤的首位,且因其生存短,治疗效果差,已经成为对人类危胁最大的疾病之一。通过各国学者潜心研究,基于分子水平的肺腺癌分型已由单基因向多基因分析转变,并在早期肺癌的放射治疗、靶向治疗、维持治疗等方面取得了许多可喜的研究成果,但仍有很多问题值得我们去思考。诸如,肺癌肿瘤组织异质性如何解读?肺鳞癌分子生物学基础是什么?EGFR-TKI的耐药机制及耐药后的有效治疗方法是什么?哪些新的突变位点可能成为靶向治疗新突破?另外对于EGFR-TKI在EGFR野生型患者中的价值也值得我们重新思考。相信随着各项研究的不断深入,我们对非小细胞肺癌的认识会越来越清晰,新的药物和其他治疗手段也会不断面世,使更多的肺癌患者从治疗中获益。



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