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胆道肿瘤基因治疗研究 095

楼主:过眼云烟-2017-03-21 07:57 只看楼主

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导读:胆道肿瘤基因治疗研究
           胆道系统恶性肿瘤包括胆囊癌和胆管癌。以往曾认为胆道癌为罕见疾病,但是近年来胆道肿瘤发病率有明显上升趋势。胆道癌出现临床症状多属晚期,疗效差,预后不佳。因而对其发病机制的探讨和早期诊断研究正日益引起人们重视。八十年代后期以来,癌基因和抑癌基因的研究成为肿瘤研究的热门课题,有希望为恶性肿瘤的诊断和治疗提供一条全新途径。胆道肿瘤的基因研究也逐渐得到人们的关注。 迄今为止已发现和胆道肿瘤有关的癌基因有 ras( k- ras, n- ras)、 c- myc、 c- er-2、某些细胞因子及其受体、抗癌基因有 p53、 p16/ mTS1、 aPC、 dCC等。
  1 癌基因:ras基因是一个常见的癌基因家族,由 k- ras, n- ras,和 h- ras三个成员构成。细胞中正常 ras基因编码高度相关的分子量为21000的蛋白质( p21)。 p21是一种鸟嘌呤核苷酸( gTP)结合蛋白,它由188或189个氨基酸组成,和细胞生长和分化密切相关。正常 p21和 gTP结合后激活磷脂酶 c,产生第二信使三磷酸肌醇( iP3)和二酰甘油( dG),之后 gTP被 p21降解,第二信使便执行使细胞分化和生长功能。若正常的 ras基因发生了突变而变成了癌基因,其所编码的变异 p21蛋白仍能同 gTP结合但是失去了降解 gTP的功能,从而使磷酸脂酶 c持续活化,产生大量 iP3和 dG,引细胞过度增殖,最终发生癌变。 现在已在人类多种肿瘤中检测到了 ras基因突变。40%的结肠癌,50%的肺腺癌,30%的急性白血病中均可检测到 ras基因的突变。其突变的作者单位:中国医科大学第二临床学院肝胆外科(沈阳110003)崔健现在上海医科大学中山医院肝癌研究所(200032)主要方式是点突变,12、13、61密码子是突变热点。在胰腺癌中 k- ras基因的突变率高达90%以上,而且突变的位点大多局限于 k- ras基因12位点上。但是对于胆系肿瘤,关于 ras基因突变研究文献极少,而且结果差异很大,甚至还有完全相反的报道。 almoguera应用 rNA酶错配切割法和 dNA直接测序,分析胆道肿瘤的病理标本时,未见任何 ras基因改变。而 tada等应用 dNA测序法研究胆囊癌和胆管癌标本发现肝外胆管癌中偶有 ras基因突变,在胆囊癌中则不存在 ras基因改变。与之相反, levi等的研究结果表明胆系肿瘤中存在着广泛 ras基因点突变。他们认为以往文献所报道的胆系恶性肿瘤中 k- ras基因低突变率的原因不在于肿瘤细胞中真的不存在 k- ras基因改变,而是检测方法灵敏度不够所致。 dNA直接测序时,大约需要20%的细胞发生突变才能得到阳性结果,而 rNA酶寡核苷酸错配切割法的灵敏度则更低。他们认为,由于胆道肿瘤是多克隆发病,因而发生 k- ras基因突变的细胞只是一小部分,用常规的实验方法难以检测出来。他们应用改良的两步 pCR- rFLP法(两轮碱基错配 pCR+两轮限制性核酸内切酶酶切)配以 dNA直接测序,发现肝外胆管癌中 k- ras基因突变率为100%。这种方法灵敏度非常高,可以在512个等位基因中检测到一个基因的点突变。 watanabe等应用与 levi类似但更为简便的方法检测了20例胆道肿瘤的标本。结果发现55%的胆囊癌、100%的肝外胆管癌均存在 k- ras基因改变。总的突变率为75%。绝大多数突变发生在第12位密码子。常见的突变方式是 g→ a,使 gGT变成了 gAT,所编码的氨基酸也随之由甘氨酸变成了天冬氨酸。少部分发生 gGT→ gTT及 gGT→ tTT改变,这些都导致了相应氨基酸改变,因而均是有意义突变。更为重要的是,他们发现一例胆囊腺瘤癌变的标本中,表面正常的腺瘤已经发生了 k- ras基因突变,而且突变方式和癌组织完全一样,从而在基因水平上支持了胆囊腺瘤癌变的理论。 ajiki等的研究亦表明 k- ras基因突变是胆道肿瘤中的一种普遍现象。在他们的研究中,胆囊癌、胆管癌、胆囊上皮不典型增生的 k- ras基因12位点的点突变率分别为57%、59%、73%。他们的实验也发现了一个很有意义的现象:9例发生在胆囊癌周围的不典型增生,都表现出了和胆囊癌相同的突变。因此他们认为在某些致癌因素(如:胆石、长期胆汁酸刺激等)的作用下,胆囊粘膜肠上皮化生→胆囊粘膜不典型增生→胆囊癌是胆囊癌的发病机制之一。 yukama等应用免疫组织化学方法研究了慢性胆囊炎、早期胆囊癌和进展期胆囊癌中 ras基因和其他癌基因产物的表达。发现早期胆囊癌中 ras基因产物 p21阳性表达率高达95%。胆囊炎为33%。其他癌基因产物如 c- myc、 c- er2、表皮生长因子( eGF)、转化生长因子受体( tGF-eta;)等在胆囊癌都有高表达,平均阳性率在60%左右。而在慢性胆囊炎中它们表达阳性率较低,平均在10%以下。 lee等的研究结果也表明,与胆囊不典型增生和慢性胆囊炎相比,胆囊癌中 p21呈现强表达,阳性率为62%,胆管癌中 p21阳性率也达到了50%。 p21表达和预后没有明显的关系。以上学者都认为:胆囊癌发病过程中存在着多种基因共同作用,其中, ras基因突变可能是早期发生的事件之一。这与 ras基因突变在结肠癌发病中的作用是类似的。 c- er2癌基因所编码产物是一种表皮生长因子受体( eGFR)类似物。对于它的研究结果不尽相同。 kamel等的研究结果表明胆囊癌中 c- er2ull;35ull;肝胆胰外科杂志1999年第11卷第1期阳性率大约为10%。胆囊粘膜不典型增生中,其阳性率为0。他们认为 c- er2表达在胆囊癌中是一较晚事件,只有在细胞癌变后才出现。而 yukama等的研究表明 c- er2在早期胆囊癌中阳性表达率为69%。在进展期胆囊癌中表达率为0。他们认为 c- er2癌基因突变是胆囊癌发生早期事件之一。出现这一不同结果的原因可能是:
  (1).他们采用的方法、技术和对阳性率的规定不同。
  (2).所选择的胆囊癌是由完全两种不同的致癌因素造成的。因此关于 c- er2在胆囊癌发生中到底起何种作用,仍需进一步研究。
  2 抑癌基因:关于抑癌基因,目前研究最多的是 p53基因。 p53定位于人染色体17P13,全长为16-20Kb,由11个外显子构成。正常 p53基因编码野生型 p53蛋白,是一种分子量为53KD的核内磷蛋白。人的 p53蛋白由393个氨基酸组成。 p53基因突变后所编码的蛋白称为变异型 p53。 在人乳腺癌、脑瘤、结直肠癌、食管癌和肺癌中均已发现 p53基因突变,总突变率为50%左右。其中83%为错义点突变,6%为无义点突变,10%为插入或缺失突变。 p53的突变并非随机发生,大多数的突变发生于133-299氨基酸。应用 pCR技术研究后发现密码子132-145、171-179、239-248、272-286为突变热点。 野生型 p53蛋白的主要功能是:抗细胞增殖,抑制细胞生长分裂,使细胞停止于 g1期而不进入 s期。野生型 p53可以阻碍 dNA复制起始复合物的装配,抑制 dNA复制,并且在转录水平进行调节,防止细胞过度生长分裂。此外野生 p53蛋白还可以诱导细胞分化。野生型 p53基因失活的细胞经久处于未成熟状态,持续增生。突变型 p53则不具备以上的功能。 野生型 p53蛋白极不稳定,半衰期很短,而突变型 p53则很稳定,可以在核内积聚,这使得可以用免疫组织化学方法检测到它的存在。突变型 p53的检测可以很好反映 p53基因突变情况。这一点不同于 ras基因。 wee等用 s- p法研究了胆囊癌和肝外胆管癌中 p53蛋白表达,阳性率分别为73%和64%。他们认为在胆道癌发病过程中, p53基因突变是一个普遍发生的事件,是胆道癌发生内在因素之一。
 kamel等的研究结果也表明在胆道癌中普遍存在着 p53基因突变。更为重要的是,在两例胆囊上皮不典型增生的标本中,他们也发现了 p53蛋白阳性表达。 hanada等研究发现,在病理类型为平坦型的胆囊癌中, p53阳性率高于息肉型胆囊癌。而平坦型癌多为浸润癌。 roa的研究也表明,在早期胆囊癌中, p53的阳性率为23.5%,在进展期胆囊癌中, p53的阳性率达到48.2%。在高分化胆囊癌中, p53的阳性率为25%,而在低分化的胆囊癌中, p53的阳性率达到50%。以上研究均提示 p53高表达是肿瘤分化低、处于进展期、预后不佳的标志。
  p16是近年发现的比 p53更有力地引起正常细胞癌变的肿瘤抑制基因,又称为多肿瘤抑制基因( mTS1)。 p16基因定位于人染色体9P21,由三个外显子构成。总长度为8.5Kb。其编码产物 p16蛋白是细胞增殖周期的重要调节者和控制者。它是细胞周期依赖性激酶4( cDK4)抑制因子。因而又称 mTS1/ p16/ cDK4。细胞进入分裂周期依赖于周期蛋白依赖性激酶( cDKs)的活化, cDK4和 d型周期蛋白结合形成复合物能促进细胞从 g1→ s期的转变,从而促进细胞增生,这可能是恶性肿瘤发生因素之一。 p16蛋白能和 cDK4结合,抑制细胞转化。近年来有关 p16基因纯合性丢失的研究表明,在人类大部分肿瘤中,均有 p16纯合性丢失,与杂合性丢失一起,总的突变率为50%。碱基突变和缺失另占25%,故在肿瘤组织中 p16总突变率为75%,比 p53的50%的突变率高得多。 1995年, yoshida等人世界上首次报告了 p16基因在胆道肿瘤中的突变情况。他们分析了25例胆道肿瘤标本和4个胆系肿瘤细胞株后发现原发胆道肿瘤中 p16/ mTS1的总突变率为64%(其中胆囊癌80%,胆管癌63%),高于 p53突变率。他们认为在胆系肿瘤发生中, p16可能比 p53起更重要的作用。但是 p16在胆系肿瘤中到底作用如何,具体突变方式如何,因目前研究太少,尚不能得出一个明确结论。
  aPC基因和 dCC基因是通过对大肠癌研究在人5号染色体上克隆的抑癌基因,前者位于5q21,编码产物分子量超过300,000,调控 ras基因表达。后者也位于5q21,在 aPC附近。关于他们在胆道肿瘤的研究较少。虽然已在2个人类胆管癌细胞株中发现有5号染色体改变,但应用多种基因探针杂交未发现在肝内胆管癌中有5q缺失,故认为 aPC和 dCC与胆管癌关系不大。



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今日头条

  • 作者丨Elaine

    来源丨医学界肿瘤频道

    消化道肿瘤是对饮食最敏感的肿瘤之一。

    流行病学研究表明,消化道肿瘤是对改善饮食最敏感的肿瘤之一。

    饮食致癌的机制分成几类:直接DNA损害(如亚硝酸盐类),细胞色素激活或抑制(如酒精),致癌物激活(如腌制的食物),直接细胞毒性(如霉菌毒素),氧化损害(如饱和脂肪)生理学改变(如稻子,膳食纤维)和激素的影响(如植物性雌激素类)。

    以下是研究已经证实的导致消化系统肿瘤的危险因素。

    1715

    危险因素一:亚硝胺类化合物

    多种亚硝胺能诱发动物的食管癌、胃癌等疾病。

    当摄入食物(如:酸菜、烧烤食物)中亚硝胺在胃内酸性条件下特别是在维生素C摄入不足时,胺类和亚硝酸盐易合成亚硝胺。

    同时,亚硝酸盐在PH值为1'4时和胃内胺类物质极易形成亚硝酰胺,不需要任何代谢激活就能在胃中直接诱发肿瘤。

    烧烤鱼肉时亦可产生多环芳香烃,增加胃癌的发生。

    危险因素二:真菌毒素

    粮食、酸菜及霉变食物中某些真菌及其代谢物是食管癌、胃癌的重要危险因素。

    这些真菌(如:黄曲霉毒素)不仅能将硝酸盐还原成亚硝酸盐,还能分解蛋白质,增加食物中胺的含量,促进亚硝胺的合成。

    危险因素三:高盐、高脂肪、高胆固醇膳食

    大量进食饱和脂肪、高盐(咸鱼、腌肉等)可腐蚀胃粘膜,破坏胃粘膜屏障,增加胃癌的发病率。

    高胆固醇、脂肪的致癌作用可能通过胆汁酸介导,高脂饮食能刺激胆汁酸及胆固醇的分泌和排泄,促进大肠癌的发病。

    危险因素四:饮食刺激

    食物粗糙、进食过烫、暴饮暴食、三餐不定时等习惯,造成食管黏膜的慢性理化刺激、机械性胃粘膜损伤、胃液分泌紊乱等增加消化系统肿瘤的发病率。

    危险因素五:营养不良和微量元素缺乏

    流行病学调查表明,食物、饮水和土壤内元素钼、铜、硼、锌、镁、铁含量较低都可能与食管癌的发生间接有关。

    钼是某些氧化酶和硝酸盐还原酶的重要组成部分,钼缺乏可引起食物中硝酸盐的聚集。

    天津医学院任大林等调查了97对病例对照血清维生素A与胃癌发病率的关系,发现胃癌组维生素A含量明显低于对照组,且维生素A水平与胃癌患病危险率有明显的剂量依赖性关系。

    调查国内胃癌高发地区600名35-64岁有胃粘膜肠化生的患者,血中维生素C、β-C、维生素E的水平显著降低。

    危险因素六:饮酒

    流行病学发现许多食管癌患者有大量饮酒史。

    酒精可作为致癌物的溶剂,促进致癌物进入食管,造成食物黏膜损伤,为食管癌的发生创造条件。

    危险因素七:吸烟

    烟草中化学物质不仅与食管癌有关,而且能增加胃癌的发病率。

    动物实验证明,烟草的烟雾中含有多种对胰腺器官特异性的致癌物质。其次,烟草中的尼古丁可以促进体内儿茶酚胺释放,导致血液中胆固醇水平明显升高。在某种方式下,高脂血症可诱发胰腺癌。

    四种方法,预防消化系统肿瘤

    预防方法一:调味品和茶

    研究表明,大蒜能抑制N-乙基亚硝胺的合成。食用大蒜后可使胃酸分泌功能增加。

    大蒜对细菌尤其是HP有杀灭作用,大蒜中含硫复合物能保护哺乳动物上皮细胞DNA,大蒜中的硫代硫酸盐能抑制HP的生长。而且富含黄酮醇(尤其是四羟基黄酮)有助于致癌物的去除。

    食用绿茶可能预防多种肠道肿瘤。绿茶的主要成分EGCG(没食子儿茶素没食子酸酯),有多种作用机制,如细胞内抗氧化作用,抑制致癌物质形成和血管生成及癌细胞增殖。

    预防方法二:维生素和微量元素

    维生素A:

    维生素A以抗氧化和增加细胞间隙连接交通为主,并可增强上皮细胞防御功能,保护黏膜协助复原。给予动物高维生素A饮食能显著抑制DMH、黄曲霉菌素B的诱癌作用。

    还有研究表示,胡萝卜素有更强的防癌效果。

    富含维生素A的食物有:猪肝、鸭肝、鸭蛋黄、鸡肝、西蓝花、胡萝卜(红)等。

    叶酸:

    叶酸的组成成分有:谷氨酸、对氨基苯甲酸和喋呤啶;主要是参与SAM供甲基过程以维持甲基化状态,参与基因调控,抑制癌基因表达。

    墨西哥的一项病例对照研究显示,叶酸能降低胃肠型癌的发生。

    叶酸广泛存在于动物、植物性食物中,如:猪肝、牛肉、芦笋、油菜、橘、草莓等。

    维生素C:

    维生素C为抗氧化剂,可清除自由基,并可通过视黄醇和维生素A酸刺激免疫系统及活化间隙连接交通,维持细胞分化的正常状态,抑制亚硝胺的形成,增强肝解毒。

    通过实验证明,维生素C确实可以阻止胃中一种致癌物N-亚消基的形成,从而降低胃癌风险。

    维生素C含量高的食物有:酸枣、鲜枣、猕猴桃、苜蓿、萝卜缨(白)、芥蓝等。

    维生素D:

    研究表明,维生素D是防止结肠上皮细胞恶变,调节其生长、分化的重要因素。

    维生素D主要通过肉类、蛋黄及接触日光获得,大多数食物不含有维生素D。

    维生素E:

    维生素E除了抗氧化抑制自由基的形成外,还能在基因突变前后阻止细胞的恶性转化或过度增生。

    植物油是维生素E的主要来源,蛋类、肉类、水果及蔬菜中含量较少。

    硒:

    硒可以改变致癌剂的代谢与解毒作用,可通过抑制谷胱甘肽过氧化酶抑制剂如DMH的氧化过程和脂质过氧化,从而保持细胞膜结构和功能的健全,防止对DNA损害。

    增加血硒水平能改善其免疫状态及机体抗氧化功能,有助于发挥机体自身抗癌功能。

    预防方法三:脂类

    椰子油中的月硅酸可以抑制幽门螺旋杆菌的生长,因此椰子油能强化肠黏膜的生态系统。

    预防方法四:膳食纤维

    高膳食纤维可显著抑制偶氮甲氧烷(AOX)对大肠的致癌作用。

    谷类植物纤维在酸性环境下对亚硝胺有强烈的清除作用,明显降低胃内亚硝酸盐的浓度。

    此外,植物中的植物雌激素、酚复合物、抗淀粉、低聚果糖等都有抗肿瘤成分。

    癌症的发病过程常常需要数年,而且由多种因素共同作用所致。而良好的生活习惯、均衡的膳食是远离癌症的最佳办法。

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