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微型双功能抗体定向乳腺肿瘤的“导弹” 064

楼主:.ー页风雲散2017-03-21 05:25 只看楼主

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导读:微型双功能抗体定向乳腺肿瘤的“导弹”
         关键词: 微型双功能抗体定向乳腺肿瘤的“导弹”  来源: 九州抗癌药物网
据一项新研究,一种携带能裂解肿瘤的同位素的微型双功能抗体可以定向阻断人类乳腺癌细胞在实验动物中的生长。有关这项研究的文章发表在Cancer Research期刊上。
Gregory Adams博士说,这项研 究表明一种只有普通抗体三分之一大小的微型双功能抗体(diabody)能够成为放射治疗的一个有效的定向运输工具。
将免疫细胞生成的抗体中的抗原识别区域在大肠杆菌中表达,重组的双体蛋白就构成微型双功能抗体。C6.5K-A就是由Adams和同事构建出来的迷你型的抗体,是专一靶向HER2/neu人类肿瘤相关抗原的抗体的替代品。在抗体中添加放射性钇90后,C6.5K-A能显著地抑制移植在小鼠中人类乳腺肿瘤的生长。
Adams说,“这种微型双功能抗体能够与乳腺肿瘤细胞产生的HER2受体结合。图象表明微型双功能抗体集中在乳腺肿瘤和肾脏中(经肾脏排出)。”由于微型双功能抗体比天然抗体小的多,因此这种经过遗传修饰的蛋白质能够在体内快速清除。但由于微型双功能抗体对靶标抗原的亲和性非常大,因此使大量的能杀死细胞的放射性蛋白质聚集到乳腺肿瘤细胞中。双体C6.5K-A结合特异性抗原的能力比单体强40倍,因而可以更长时间的停留在肿瘤上,由于这种双抗体体积小使之很容易找到并穿透进入肿瘤内部。
通过将肿瘤细胞膜HER2受体蛋白当作进入细胞的入口,这种放射性的微型双功能抗体能够进入到肿瘤中并诱导细胞的死亡,从而抑制肿瘤的生长。尽管放射性的C6.5K-A能够有效地抑制小鼠中人类乳腺肿瘤的生长,但这种生物治疗方法却不能抑制小鼠中人类卵巢肿瘤细胞的生长。乳腺肿瘤细胞含有正常功能的p53肿瘤抑制基因,而研究中使用的没有p53的卵巢肿瘤细胞则缺乏这种凋亡诱导基因引起的保护性作用。乳腺肿瘤细胞吸收这种HER2结合微型双功能抗体的速度是卵巢肿瘤细胞的50倍。
Adams说,“乳腺肿瘤细胞上的HER2受体的动力学特征偏向于吸引这种微型双功能抗体。一旦这种发射beta射线的抗体进入到乳腺肿瘤细胞中,放射作用则导致细胞内的损伤,从而可能诱发凋亡的发生。”
Adams和同事正在优化这种携带放射性的微型双功能抗体的构成,从而能够更好的抑制肿瘤生长、减小肿瘤并同时保护肾脏的功能不受损伤。



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作者:游客
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    适者生存的概念通常适用于动物物种内部和动物物种之间的竞争,但进化压力可以在其他地方找到 - 即使在癌性肿瘤中也是如此。

    癌症研究人员已经开始了解肿瘤,而不是将肿瘤理解为同一细胞的肿块,而是将它们视为多样,充满活力的一群。而且,就像动物种群中的个体一样,肿瘤内的细胞相互竞争,一些繁盛,一些失败。

    在一项新的研究中,宾夕法尼亚大学的研究人员制定了一个数学模型,以了解随着癌症肿瘤的增长和扩散而发生的动态变化。将他们的模型付诸实践,分子生命科学学院Vagelos学者项目的一位高年级学生Jimmy Qian和艺术与科学学院生物学助理教授ErolAk?ay能够解释一个有点矛盾的观察,导致转移的突变(癌症扩散至远离原发肿瘤的部位)通常在肿瘤病史中出现早,而不是晚。

    Qian和Ak?ay在“PLOS ONE”杂志上报道,将进化和生态学理论融入癌症生物学可能有助于指导更有效的治疗计划。

    “在公众意识中,癌症常常是我们需要以某种方式击败的巨大单一疾病,”Ak?ay说。

    “了解癌症如何演化”,Qian补充说,“可能有助于我们预测哪种谱系将在肿瘤中占主导地位,并有可能先发制人地治疗,以尽量减少耐药的机会。或者,如果我们能够预测哪种进化机制导致转移,我们可以尝试在转移开始之前解决这个问题。”

    癌细胞不会简单地在正常细胞中停留和繁殖;他们积极改变他们周围的环境,使他们更有利于自己的成长。该过程可能需要增强血管形成或改变附近细胞的结构和代谢。然而,所谓的肿瘤微环境或肿瘤小生境的培养不限于邻近组织。当恶性细胞通过血流将因子分泌到身体的远端部位以作为准备癌症生长的新空间的方式时,会出现转移。

    “这就像人类一样,我们通过创建大学基金和类似的东西来为我们的孩子做好准备,”钱先生说。 “癌症也在做同样的事情,它正在准备一个遥远的地方,它的孩子们有一天会迁徙到那里。”

    对于Qian和Ak?ay,沉浸在理论进化生物学和生态学理论中,癌症传播的这一特征提出了一些有趣的问题:假设癌细胞必须牺牲自己的一些资源来准备身体的这些遥远的区域,这样的谱系将如何与其他培养更接近原发肿瘤的区域?那么对于构建肿瘤小生境没有贡献的谱系又如何?

    想象一个原发性肿瘤,研究人员制作了一个由四种癌细胞组成的模型肿瘤:帮助构建肿瘤直接微环境的生产者;通过分泌各种分子帮助构建远处转移前的位点的生产者;生产者完成这两项任务(并承担两倍的资源成本),这些都不利于利基建设(从而牺牲更少的资源)。

    在这些不同的癌症细胞亚群之间建立竞争性相互作用并进行模拟研究时,研究人员观察到,当肿瘤很小时,促成形成转移前生态位的生产者更有可能“获胜”,因为竞争对手即将超过他们。但一旦肿瘤规模增大,就会出现更多的突变,从而增加竞争对手的数量。

    Ak?ay说:“有助于转移前生态位的突变体更可能出现在更大的肿瘤中,但不太可能在这些肿瘤中建立自己。“这是权衡。”

    “这可以预测一些较小的肿瘤实际上更可能导致转移,”Qian说,一项发现支持最近的观察结果显示,实际上,早期出现的癌症细胞突变更可能是转移性疾病的来源。

    “发生了很多事情,”钱先生指出,“到很多病人确定原发肿瘤的时候,身体其他部位已经存在转移的种子,因此即使成功治疗了原发肿瘤,转移也可能发生更多年后。”虽然有关,但该研究确实表明癌症治疗可能受益于将肿瘤视为一种生态系统,其中一种与可以操纵病人益处的细胞群体相互碰撞并合作。

    “我认为你可以带来很多生态和进化理论来设计治疗方案,”Ak?ay说。 “有些人正在寻求最佳的治疗方案来控制细胞群的扩张,并试图破坏使肿瘤和转移性肿瘤生长的动力学。

    “我们还没有 - 我们的模型仍然试图理解这个基本想法 - 但我认为这样的想法最终可能会进入治疗设计。”

    来源:https://m.medicalxpress.com/news/2018-05-mathematical-metastasis-cancer-caught-early.html

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